慢性肾脏疾病中血管钙化的促进因素和治疗靶标

        慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）是心血管并发症的主要风险因素，也是常见的死亡病因。据报道，与普通人群相比，CKD 3期和4期患者的心血管死亡率增加2-3倍，而CKD 5期患者的风险甚至增加至20倍。CKD相关的心血管并发症主要包括动脉粥样硬化和血管钙化，尤其是血管钙化与CKD的发生和死亡密切相关。CKD引起的高磷血症和炎症等促钙化因素（Procalcific factors）可以诱导血管平滑肌从收缩态（Contractile phenotype）转换为软骨形成态（Osteochondrogenic phenotype），这种转分化涉及多个转录因子的上调和酶活性的增加（Tissue nonspecific alkaline phosphatase，ALPL）。血管钙化发生在动脉中膜，会导致血管僵化最终引起心衰，而发生在内膜，则常见于动脉粥样硬化斑块，导致斑块不稳定进而破裂引起梗死。因此，对于CKD患者血管钙化形成机制的探索有助于开发新的靶向药物。

        钙卫蛋白（Calprotectin，CP），由两条重链（S100A8和S100A9）和一条轻链（MRP14）构成的分子量为24-KDa的钙结合蛋白。CP主要分布于中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞等，在炎性条件下大量释放，也被视为一种损伤相关分子模式（DAMP）和警戒素。目前，CP常被用于多种疾病的生物标志物，例如炎症性肠病，急性呼吸道感染等。

        2023年9月6号，法国图卢兹心血管与代谢疾病研究所的Julie Klein研究团队在 Science Translational Medicine杂志在线发表题为Calprotectin is a contributor to and potential therapeutic target for vascular calcification in chronic kidney disease的研究文章。该论文通过血清蛋白质谱和ELISA鉴定钙卫蛋白作为CKD血管钙化的关键参与者，增加的血清CP水平与CKD患者的血管钙化，心血管结局以及死亡密切相关，因此抑制CP可能作为防止血管钙化的有效靶点。

        作者们纳入有心血管事件和无心血管事件的CKD 3期和4期患者。血清蛋白质谱鉴定出134个有差异的蛋白（63个增加，71个降低）。其中，S100A8和S100A9均表现出显著的P值和高RF（Random forest）系数，表明CP可能发挥作用。紧接着，作者使用ELISA进一步确认在3，4期以及5期CKD患者中，有心血管事件的病例血液循环中CP水平显著增高。另外，相比于C反应蛋白（CRP）和传统风险因子（年龄，性别和糖尿病），CP 更好地预测心血管事件和死亡的发生。

        然后，作者在体外使用人原代动脉平滑肌细胞（hASMCs）和小鼠动脉环，验证CP可以促进含磷钙化培养基诱导的钙沉积，而CP受体抑制剂TAK-242（TLR4抑制剂）和RAGE封闭抗体处理则废除此效应。同样，paquinimod（CP抑制剂）也可以抑制CP的促动脉平滑肌钙化作用。最后，作者使用两种动物模型，高磷酸盐饮食配合次全肾切除和老年ApoE-/-小鼠模型，均证实CP在小鼠疾病状态下的外周循环中增加，且paquinimod处理可以显著改善血管钙化。

        总的来说，这项研究指出钙卫蛋白参与CKD患者的血管钙化，且血液中的钙卫蛋白也可以作为生物标记物预测心血管疾病的发生。靶向钙卫蛋白明显改善CKD患者的血管钙化。